Nel 1920 lavora al Teatro Orfeo di Napoli. La sua scenetta più acclamata è ispirata dalla canzone, a quel tempo famosa, dal titolo "Vipera" da lui trasformata in "Vicolo". Nel 1921 sua madre sposa Giuseppe de Curtis dalla cui relazione era nato Antonio, nel 1928 il de Curtis lo riconosce come suo figlio, nel 1933 il marchese Antonio de Curtis viene adottato dal marchese Francesco Gagliardi Foccas, e nel 1946 il tribunale di Napoli gli riconoscerà il diritto a fregiarsi dei nomi e dei titoli di: Antonio Griffo Focas Flavio Dicas Commeno Porfirogenito Gagliardi de Curtis di Bisanzio, altezza Imperiale, conte palatino, cavaliere del Sacro Romano Impero, esarca di Ravenna, duca di Macedonia e di Illiria, principe di Costantinopoli, di Cecilia, di Tesssaglia, di ponte di Moldavia, di Dardania, del Peloponneso, conte di cipro ed Epiro, conte e duca di Drivasto e Durazzo...
Nel 1922, tramite il suo barbiere Pasqualino, Totò riesce a farsi scritturare nel più importante teatro di varietà romano, il Teatro Sala Umberto. L'anno seguente si esibisce nei teatri Trianon e San Martino di Milano e al Maffei di Torino, avendo come repertorio "Cane e Gatto", "Il Gagà" (riproposto più tardi nelle sue riviste), "Biondo Corsaro","Otello". Nel 1926 recita accanto alla notissima soubrette Isa Bluette nella compagnia Maresca; partecipando alle riviste :"Madama Follia", "Il paradiso delle donne", "Girotondo", "Mille e una donna".

Due anni dopo arriva la definitiva consacrazione, al Teatro Nuovo, della compagnia Molinari. Totò partecipa come protagonista alle riviste e operette "Un turco napoletano","O' bancone e' Rusinella", "Metteve a ffa' l'ammore cu' mme", "I nipoti del Sindaco", "Na creatura Sperduta", "Bacco, tabacco e Venere", ma soprattutto "Messalina" (dove interpretava il ruolo di Caio Silio) e "I tre moschettieri" (dove impersona D'Artagnan con una stampella d'armadio per spada e una penna di cappone sulla bombetta). Sempre dalla direzione del Teatro Nuovo di Napoli, Totò viene scritturato per la Compagnia Cabiria e poi nuovamente dalla compagnia Maresca. Il 3 dicembre 1929 inizia una passionale relazione con la soubrette napoletana Liliana Castagnola, in quel periodo notissima, che il 3 marzo 1930, credendo che Totò volesse abbandonarla, si uccide con i barbiturici. L'attore ne rimane sconvolto. L'anno seguente Totò diventa capocomico di una propria formazione di varietà e nel suo repertorio troviamo : Era lui...sì sì, era lei...no no; La banda delle bambole bionde, Il mondo è tuo, Quelli della mano verde, 50 milioni, c'è da impazzire; Belle o brutte purchè sian donne mi piacciono tutte, La Vergine indiana, I tre Moschettieri, Dei due chi sarà?, Fra moglie e marito la suocera e il dito, Se quell'evaso fossi io.

Nasce Liliana e due anni dopo, il 6 Marzo del 1935 a Roma, Totò si unisce in matrimonio con Diana Bandini Rogliani. Nel 1937 Totò interpreta il suo primo film "Fermo con le mani" di Gero Zambuto. Da quell'anno al 1967 interpreta 97 films visti da 300 milioni di spettatori, un record che non ha eguali nella storia del cinema italiano. Nel 1938 gira con Carlo Ludovico Bragaglia il secondo film "animali pazzi", ma è con la regia di Amleto Palermi, nel film "San Giovanni Decollato"(1940), tratto da una commedia di Nino Martoglio che aveva fatto il giro di tutta la penisola ed era stata rappresentata ovunque in tredici dialetti diversi, che arriva un successo strepitoso. Gli sono accanto Titina De Filippo, Silvana Jachino e Franco Coop. Nel teatro di rivista si forma il sodalizio Totò-Michele Galdieri, forse il miglior autore italiano di riviste. E' il successo definitivo con "Quando meno te l'aspetti",(1941); "Volumineide",(1942); "Orlando Curioso", (1942-43); "Che ti sei messo in testa",(Che si son messi in testa? 1944); "Con un palmo di naso" (interpretato come altre riviste con Anna Magnani, nel 1944); "C'era una volta il mondo",(1947); "Bada che ti mangio"(1949). Nel 1946-47 interpreta la rivista "Ma se ci toccano nel nostro debole" di Nelli, Mangini, Garinei e Giovannini.

Totò diventa il protagonista di due film comici che gli danno una vasta popolarità e che si affermano come campioni d'incasso dell'anno 1948: "Totò al giro d'Italia" (la prima pellicola che, nel titolo, porta il nome di Totò, che poi si ripeterà in altri 33 films) e "Fifa e arena". Dal 1949 al 1951 interpreta 16 film, da "L'Imperatore di Capri" a "Guardie e ladri" di Steno e Monicelli, interpretato insieme ad Aldo Fabrizi, che gli vale il premio «Nastro d'Argento» da parte del Sindacato Nazionale Giornalisti Cinematografici Italiani. Durante una tournée con la rivista "A prescindere",(1957); viene colpito agli occhi da una grave forma di corioretinite emorragica che gli riduce di molto la vista. Ma egli non si scoraggia e continua ad interpretare films di grande successo come "I soliti Ignoti", "Totò nella Luna", "La Cambiale", "I Tartassati", "Risate di gioia", "Il Comandante", "Operazione S.Gennaro".

Dall'inizio della malattia agli occhi e fino al 1967, Totò interpreta altri 43 films. A Saint Vincent, una giuria di giornalisti gli assegna la «Grolla d'Oro al merito del cinema, per aver da lunghi anni onorato l'estro e il genio del Teatro dell'Arte». Il Sindacato Nazionale Giornalisti Cinematografici gli assegna il secondo «Nastro d'Argento» per la sua interpretazione nel film "Uccellacci ed uccellini" che gli procurerà una menzione speciale al Festival diCannes. Totò partecipa al film "Capriccio all'italiana", negli episodi "Il Mostro" e "Che cosa sono le nuvole?" ma il 14 Aprile interrompe la lavorazione e nella notte di sabato 15 muore a causa di un gravissimo infarto. Totò compose il volume di poesie "A' livella" e numerose canzoni fra le quali "C'aggia dì!", "Miss mia cara Miss", "Nemica", "Core analfabeta", "Povero core mio" e, naturalmente "Malafemmena", forse la più nota e bella.